本病例追踪了一例 BRCA2 突变 mCRPC 患者的临床过程，强调了以分子靶向治疗为优先的治疗路径。在恩杂鲁胺和塔拉唑帕利治疗后出现生化进展，并接受 6 个周期多西他赛化疗后，患者开始使用 PARP 抑制剂塔拉唑帕利。然患者最初表现出 PSA 稳定，但随后出现生化及症状进展，促使进行 PSMA 靶向放射配体治疗（RLT）评估。

通过基因组分析和先进影像学检查，患者确诊为 PSMA 阳性疾病且无内脏受累。尽管此阶段存在多种治疗选择，本病例探讨了为何在疾病进展后再次使用 PARP 抑制剂不适宜，以及为何在靶向治疗无效后，PSMA 靶向放射配体治疗（RLT）成为可行方案。

本病例还回顾了 PARP 抑制剂治疗的真实世界管理方面，包括毒性监测的必要性、治疗失败的识别以及向后续治疗线过渡的策略。病例作者将 ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 纳入患者治疗方案的决策，体现了基于生物标志物的循证方法，并符合现行治疗指南（Fizazi K, Gillessen S, 2023）。

临床要点

• ESMO 与 EAU 指南推荐在存在 BRCA 突变的 mCRPC 患者中使用 PARP 抑制剂，如鲁卡帕尼布和塔拉唑帕利（Fizazi K, Gillessen S, 2023；Cornford P 等, 2025）。
• PARP 抑制剂治疗期间需进行血液学监测，因为该类药物可能引起细胞减少症，可能需要调整剂量或停药（Maiorano BA 等，2024）。
• ESMO 与 EAU 指南推荐在既往接受 ARPI 治疗后，PSMA 阳性 mCRPC 患者可使用 ¹⁷⁷Lu-PSMA-617（Fizazi K, Gillessen S, 2023；Cornford P 等, 2025）。
• PSMA PET 影像学对于评估 RLT 适应症至关重要，并且在检测 mCRPC 疾病进展方面比常规影像学更为敏感（Combes AD 等，2022）。
• 虽然 PSA 常用于随访监测，但在某些病例中，PSMA PET/CT 可在检测疾病进展方面提供额外价值，尤其当 PSA 动力学指标不明确时。然而，由于费用、可及性以及缺乏明确的生存获益，其常规使用仍存在争议（Kleiburg F 等，2024）。
• 仅在有临床或生化进展证据提示时，用 PSMA PET 检查以监测治疗反应和疾病进展才是适宜的。研究发现，PSMA PET-CT 在检测复发性疾病方面优于传统影像学方法（Combes AD 等，2022）。

对于无症状且 PSA 稳定的患者，不推荐将 PSMA PET 用于常规随访监测。

• 在评估治疗反应方面，PSMA PET/CT 比 PSA 反应更能预测生存，并且在 mCRPC 患者中比 PSA 水平更早发现疾病进展。这可影响治疗决策并改善患者预后（Kleiburg F 等，2024）。
• 虽然 PSMA PET 可提供有关治疗反应的重要信息，但其结果需谨慎解读。若在治疗后过早进行扫描，可能无法准确反映疾病活动；此外，ARPI 可影响 PSMA 表达，可能导致假阳性结果。示踪剂摄取减少或肿瘤缩小可能具有误导性，因为这些变化可能反映肿瘤去分化而非真实反应，从而导致对疾病进展的低估（Fanti S 等，2017；Fanti S 等，2020；Seifert R 等，2024）。

mCRPC 患者的靶向机制治疗

对于携带 BRCA1/2 突变的 mCRPC 患者，应优先考虑使用 PARP 抑制剂。PROfound 试验显示，对于在既往 ARPI 治疗后出现进展且携带 BRCA 突变的男性患者，奥拉帕利与更换第二种 ARPI 相比，可显著延长总生存期（Fizazi K, Gillessen S, 2023）。这支持在既往接受 ARPI 治疗后，针对携带 BRCA1/2 突变的患者使用 PARP 抑制剂作为靶向机制治疗。在 Kai 的病例中，塔拉唑帕利的选择符合 ESMO 与 EAU 临床实践指南的推荐（Fizazi K, Gillessen S, 2023）。

更换治疗的考虑因素

在 mCRPC 中更换治疗需仔细考虑疾病进展模式、既往治疗反应、分子特征及治疗相关毒性。单纯 PSA 上升并不总是意味着必须更换治疗。然而，当伴有影像学进展或临床症状时，应考虑过渡至下一线治疗（Dawson NA, Leger P, 2025）。重要的是，国际指南不建议在机制相似的药物之间切换，例如从一种 ARPI 换用另一种 ARPI（Francini E 等，2025）。

基于生物标志物的治疗选择具有更高的治疗价值，例如在 PSMA 阳性患者中选择 ¹⁷⁷Lu-PSMA-617（Fizazi K, Gillessen S, 2023）。毒性管理、患者体能状况及治疗目标也应指导更换治疗的时机与类型（Laudicella R 等，2025）。

治疗排序的考虑

在 mCRPC 中，优化治疗排序对于最大化临床获益和维持生活质量至关重要（Francini E 等，2025）。随着 PARP 抑制剂和放射性配体治疗（RLT）等靶向治疗的出现，基于既往治疗经历、分子特征及疾病负荷选择合适的药物及时机，可显著影响治疗结局（Francini E 等，2025）。指南强调，系统性治疗的选择与顺序应个体化（Fizazi K, Gillessen S, 2023），不当的治疗排序可能导致疗效降低、毒性叠加或错失延长生存的机会。策略性排序使临床医生能够制定可持续的治疗方案，适应不断变化的耐药机制，并充分发挥每种治疗的优势（Antunac K, Beketić-Orešković L, 2022）。

根据最新的 ESMO 和 EAU 临床实践指南，对于在新型 ARPI 治疗后出现进展且携带 BRCA1/2 突变的 mCRPC 患者，应给予塔拉唑帕利治疗，无论是否既往接受过紫杉类化疗。对于在 ARPI 和紫杉类化疗后均出现进展的患者，若为 PSMA 阳性疾病，建议使用 ¹⁷⁷Lu-PSMA-617。这些推荐体现了在晚期前列腺癌中基于生物标志物的系统性治疗排序的结构化方法（Fizazi K, Gillessen S, 2023；Parker C 等，2025）。放射性配体治疗（RLT）应纳入 PSMA 阳性 mCRPC 患者的管理方案中。其使用应以影像学上 PSMA 表达为指导（Fizazi K, Gillessen S, 2023）。

支持 RLT 的临床证据

将 RLT 纳入晚期前列腺癌治疗的证据基于多项关键试验，这些试验已证明了 PSMA 靶向制剂（如 ¹⁷⁷Lu-PSMA-617）的疗效和安全性。

VISION 试验证实了 RLT 在 ARSi（雄激素受体信号抑制剂）治疗后及紫杉类化疗后患者中的临床应用价值。在 VISION 试验中，¹⁷⁷Lu-PSMA-617 联合标准治疗使用，其中包括持续的 ADT，并允许按方案添加 ARPI（如恩杂鲁胺或阿比特龙）及骨保护剂。因此，在按照 VISION 方案使用 ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 时，将 ARPI 继续使用或添加至联合治疗中是适宜的（Armstrong AJ, 等, 2024）。在这项 III 期研究中，PSMA 阳性 mCRPC 患者在既往 ARSi 和紫杉类化疗失败后，接受治疗的患者与单纯标准治疗相比，在影像学无进展生存期（8.7 个月 vs 3.4 个月；HR 0.40；p < 0.001）和总生存期（15.3 个月 vs 11.3 个月；HR 0.62；p < 0.001）均显著改善（Konopnicki A, 等, 2024）。

同时，TheraP 试验（一项随机 II 期研究）在经多西他赛失败的 mCRPC 男性中，直接比较了 ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 与卡巴他赛的疗效。结果显示，¹⁷⁷Lu-PSMA-617 组的 PSA 应答率更高（66% vs 37%），无进展生存期改善（HR 0.63；p = 0.0028），且 3–4 级不良事件发生率较低（33% vs 53%）（Konopnicki A, 等, 2024）。

近期，PSMAfore 试验在一线化疗前评估了 ¹⁷⁷Lu-PSMA-617，用于那些已对一种 ARSi 产生耐药但尚未接受紫杉烷类化疗的患者。PSMAfore 试验的初步结果显示，¹⁷⁷Lu-PSMA-617 在尚未接受紫杉烷类化疗且病情进展的 mCRPC 患者中，有改善预后潜力。

将放射性配体疗法（RLT）纳入连续治疗方案的考虑

在 mCRPC 治疗序列中何时引入 RLT，是一个快速演变的问题，受到试验证据和临床实践的共同影响。传统上，放射性配体疗法（RLT）通常在化疗后使用，这一点可从 VISION 试验的入组标准中看出，该试验招募了接受过紫杉烷类药物治疗并至少使用过一种 ARSi 后病情进展的患者。

这一治疗定位反映了疾病处于更难治的阶段，在此阶段，放射性配体疗法（RLT）已显示出明确的生存获益。然而，此阶段的治疗常受到累积性毒性和骨髓储备下降的影响，因此耐受性成为一个需要关注的问题。相比之下，基于PSMAfore试验的新兴证据，在化疗前使用放射性配体治疗（RLT）逐渐获得支持，该试验针对的是先前接受治疗较少的患者群体。PSMAfore试验的初步结果显示，¹⁷⁷Lu-PSMA-617在尚未接受紫杉类化疗且病情进展的mCRPC患者中，具有改善临床结局的潜力。这些发现提示，较早将RLT整合进治疗方案可能带来更好的疗效，同时潜在副作用更少，并可为部分患者提供化疗替代方案。

PSMA PET影像在选择合适的RLT候选患者中起关键作用。指南建议，使用前需确认PSMA PET扫描呈阳性（Fizazi K, Gillessen S. 2023）。因此，影像学不仅作为适应症的生物标志物，还可作为治疗反应的潜在预测指标。综合来看，这些因素支持一种更细致、以患者为中心的RLT用药顺序策略，不再仅限于化疗后使用，而是根据患者的生物学特征、疾病负荷和既往治疗史进行个体化整合。这对于不适合化疗或体弱的患者群体尤其重要，包括老年患者或伴有合并症的患者，这类患者可能不适合接受化疗。放射性配体治疗（RLT）具有靶向机制且全身毒性较低，因此对于这些患者来说是一个具有吸引力的选择（Konopnicki A 等，2024）。