Ce cas suit l’évolution clinique d’un patient présentant un mCRPC avec mutation de BRCA2, en mettant en lumière un schéma thérapeutique priorisant les thérapies ciblées moléculaires. Suite à la progression biologique survenue après le traitement à base d’enzalutamide et de talazoparib puis 6 cycles de chimiothérapie par docétaxel, le patient a débuté un traitement à base d’inhibiteur de PARP, le talazoparib. Alors qu’il a dans un premier temps présenté une stabilisation du PSA, sa progression biologique et symptomatique ultérieure a conduit à une évaluation en vue d’une thérapie radioligand ciblant le PSMA.

Grâce au profilage génomique et à l’imagerie spécialisée, il a été établi que le patient présentait une maladie PSMA-positive sans atteinte viscérale. Bien qu'il existe à ce stade du traitement plusieurs options thérapeutiques, le cas explorait les raisons pour lesquelles un retraitement par inhibition de PARP n'est pas approprié suite à une progression de la maladie, et pourquoi la RLT ciblée par PSMA est devenue une option une fois que la maladie a progressé malgré le traitement ciblé.

Ce cas a également examiné les éléments concrets de la prise en charge d’une thérapie par inhibiteur de PARP, dont le besoin d’une surveillance toxicologique, la reconnaissance de l’échec du traitement et la planification du passage aux lignes de traitement suivantes. La décision de l’auteur du cas d’ajouter le ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 au programme de traitement reflète une approche personnalisée, guidée par les biomarqueurs et fondée sur les preuves, conformément aux directives actuelles (Fizazi K, Gillessen S., 2023).

Points clés cliniques

• Les directives ESMO et EAU recommandent l’utilisation d’inhibiteurs PARP tels que le rucaparib et le talazoparib chez les patients atteints de mCRPC et présentant des mutations du BRCA (Fizazi K, Gillessen S. 2023 ; Cornford P, et al. 2025).
• Pendant la thérapie par inhibiteur de PARP, la surveillance hématologique est essentielle, car elle est associée aux cytopénies qui peuvent nécessiter des modifications de la posologie ou un arrêt du traitement (Maiorano BA, et al. 2024).
• Les directives ESMO et EAU guidelines recommandent le ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 aux patients atteints d’un mCRPC positif au PSMA suite à un traitement précédent à base d’ARPI (Fizazi K, Gillessen S. 2023; Cornford P, et al. 2025).
• L’imagerie TEP scan PSMA est cruciale pour déterminer l’éligibilité à la RLT et est plus sensible que l’imagerie conventionnelle pour détecter la progression de la maladie dans le cadre d’un mCRPC (Combes AD et al.). 2022).
• Bien que le PSA soit couramment utilisé pour le suivi, la TEP/TDM PSMA peut dans certains cas offrir une valeur ajoutée dans la détection de la progression, en particulier lorsque la cinétique du PSA est non concluante. Toutefois, son utilisation de routine reste sujette à controverse, en raison du coût, des questions d’accessibilité et de l’absence de preuve formelle d’un avantage en termes de survie (Kleiburg F, et al.). 2024).
• Il est approprié de prescrire un PET scan PSMA PET pour surveiller la réponse au traitement et la progression de la maladie uniquement si c'est justifié par des preuves cliniques ou biochimiques d’une progression. La TEP-TDM au PSMA s’est avérée être plus performante que les méthodes d’imagerie traditionnelles pour la détection des récidives (Combes AD et al.). 2022). Le PET scan PSMA n'est pas recommandé pour la surveillance de routine chez les patients asymptomatiques ayant un PSA stable.
• La TEP/TDM PSMA utilisée pour l’évaluation de la réponse thérapeutique est plus efficace que la réponse du PSA pour prédire la survie, et elle détecter la progression de la maladie plus précocement que les taux de PSA chez les patients atteints de mCRPC. Cela peut influencer les décisions de traitement et améliorer les résultats chez les patients (Kleiburg F, et al. 2024).
• Bien que le TEP scan PSMA fournisse des informations importantes sur la réponse au traitement, il convient d’interpréter ses résultats avec prudence. Les imageries effectuées trop tôt après la thérapie peuvent ne pas refléter correctement l’activité tumorale, et les ARPI peuvent influencer l’expression du PSMA et induire des faux positifs. La baisse de la fixation du traceur ou la régression tumorale peut prêter à confusion, car ces éléments peuvent refléter une dédifférenciation tumorale plutôt qu’une réponse authentique, conduisant à une sous-estimation de l’évolution de la maladie. 2017; Fanti S, et al. 2020; Seifert R, et al. 2024).

Traitement ciblé fondé sur un mécanisme d’action chez les patients atteints de mCRPC

Il convient de prioriser les inhibiteurs de PARP pour les patients atteints de mCRPC et présentant des mutations du BRCA1/2. L’essai PROfound a montré que chez les hommes porteurs d’altérations du BRCA ayant précédemment progressé sous un traitement ARPI, l’olaparib prolongeait considérablement la survie globale par rapport au passage à un second ARPI (Fizazi K, Gillessen S. 2023). Cela confirme l’intérêt de l’utilisation de l’inhibition de PARP comme thérapie ciblée, fondée sur un mécanisme d’action chez les patients présentant des altérations du BRCA1/2 après une exposition préalable à un ARPI. Dans le cas de Kai, le talazoparib a été choisi selon les recommandations des directives de pratique clinique de l’ESMO et de l’EAU (Fizazi K, Gillessen S. 2023).

Considérations relatives à un changement de traitement

Changer de traitement dans un contexte de mCRPC nécessite de tenir compte, avec prudence, des schémas de progression, de la réponse aux traitements précédents, du profil moléculaire, et de la toxicité relative au traitement. Une hausse de la PSA seule ne nécessite pas toujours une modification. Toutefois, lorsqu’il s’accompagne d’une progression radiologique ou de manifestations cliniques, il convient d’envisager un passage à un traitement de deuxième intention (Dawson NA, Leger P. 2025). Il convient de souligner que les recommandations internationales déconseillent toute permutation entre agents ayant un mécanisme d’action similaire, deux ARPI différents (Francini E, et al. 2025).

Les options thérapeutiques fondées sur les biomarqueurs présentent un avantage thérapeutique accru, comme le fait de passer au ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 chez les patients positifs au PSMA. (Fizazi K, Gillessen S. 2023). La prise en charge de la toxicité, la condition physique du patient et les objectifs de soin doivent également orienter le calendrier et le type de changement (Laudicella R, et al. 2025).

Considérations en termes de séquençage

Un séquençage optimal des traitements du mCRPC est essentiel pour maximiser le bénéfice clinique et préserver la qualité de vie. (Francini E, et al. 2025). Alors que le paysage thérapeutique s’étend avec des thérapies ciblées telles que les inhibiteurs de PARP et la RLT, sélectionner l’agent adéquat au bon moment, en tenant compte des expositions précédentes, du profil moléculaire et de la charge tumorale, peut considérablement influencer le résultat. (Francini E, et al. 2025). Les directives insistent sur le fait que le choix et l’ordre des traitements systémiques doivent être individualisés (Fizazi K, Gillessen S. 2023), car un séquençage inadapté peut conduire à une perte d’efficacité, à un chevauchement des effets secondaires, ou à des occasions manquées de bénéficier d’un traitement permettant d’allonger la durée de vie. Un séquençage stratégique permet aux cliniciens d’établir des programmes de traitement durables, adaptés à l’évolution des mécanismes de résistance et exploitant les atouts propres à chaque traitement. (Antunac K, Beketić-Orešković L. 2022).

Conformément aux directives de pratique clinique mises à jour de l’ESMO et de l’EAU, il convient de proposer aux patients atteints de mCRPC présentant des altérations du BRCA1/2 talazoparib suite à une progression sous un nouvel ARPI, avec ou sans chimiothérapie préalable par taxane. Pour les patients ayant progressé suite à un traitement par ARPI et par taxane, le ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 est recommandé s’ils ont une maladie positive au PSMA. Ces recommandations reflètent une approche structurée guidée par les biomarqueurs dans le séquençage des traitements systémiques du cancer de la prostate avancé (Fizazi K, Gillessen S. 2023 ; Parker C, et al. 2025). Il convient d’intégrer une RLT au traitement des patients atteints de mCRPC PSMA-positif. Son utilisation est conditionnée par l’expression du PSMA en imagerie. (Fizazi K, Gillessen S. 2023).

Preuves cliniques confirmant l’intérêt d’une RLT

Les preuves cliniques en faveur de l’intégration de la RLT dans la prise en charge du cancer de la prostate avancé reposent sur plusieurs essais pivots ayant démontré l’efficacité et la sécurité des agents ciblant le PSMA, tels que le ¹⁷⁷Lu-PSMA-617.

L’essai VISION a démontré l’intérêt clinique de la RLT suite à un traitement par inhibiteur de la voie du récepteur aux androgènes (ARSi) et après chimiothérapie par taxane. Lors de l’essai VISION, du ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 a été administré en complément des soins standards, qui comprenaient un ADT continu et permettait l’ajout de plusieurs ARPI (tels que l’enzalutamide ou l’abiratérone) et des agents de protection osseuse comme prévu par le protocole. Conformément au protocole VISION, il convient donc, lors de la prescription de ¹⁷⁷Lu-PSMA-617, d’envisager la poursuite ou l’ajout d’un ARPI dans le cadre de la combinaison thérapeutique (Armstrong AJ, et al.). 2024). Lors de cette étude de phase 3, les patients atteints de mCRPC PSMA-positif ayant progressé à la fois sous ARSi et sous chimiothérapie à base de taxane ont présenté une amélioration considérable de la survie sans progression radiographique (8,7 contre 3,4 mois ; HR 0,40 ; p < 0,001) et de la survie globale (15,3 contre 11,3 mois ; HR 0,62 ; p < 0,001) par rapport aux soins standards seuls (Konopnicki A, et al. 2024).

À titre complémentaire, l’essai TheraP, une étude randomisée de phase 2, comparait directement le ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 au cabazitaxel chez des hommes atteints de mCRPC après échec du docétaxel. Les résultats ont présenté des taux de réponse du PSA supérieurs (66 % contre 37 %), une amélioration de la survie sans progression (HR 0,63 ; p = 0,0028) et une incidence plus faible d’événements indésirables de grade 3–4 (33 % contre 53 %) (Konopnicki A, et al. 2024).

Plus récemment, l’essai PSMAfore étudiait le ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 avant chimiothérapie chez des patients ayant échoué à un ARSi mais n’ayant pas encore reçu de taxanes. Les résultats préliminaires de l’essai PSMAfore ont mis en évidence le potentiel du ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 pour améliorer les résultats des patients atteints de mCRPC progressif et naïfs aux taxanes (Konopnicki A, et al.). 2024).

Considérations quant à l’intégration de la RLT dans parcours de soins continu

La question de savoir à quel moment introduire la RLT dans la séquence thérapeutique du mCRPC connaît une évolution rapide, guidée par les données d’essais cliniques et par le pragmatisme médical. Traditionnellement, la RLT était administrée après chimiothérapie, comme le montrent les critères d’inclusion de l’essai VISION, qui recrutait des patients ayant progressé après taxanes et au moins un ARSi (Konopnicki A, et al. 2024).

Ce positionnement reflète une situation de maladie plus réfractaire, dans laquelle la RLT a démontré un bénéfice clair en termes de survie. Toutefois, à ce stade, le traitement est souvent compliqué par le cumul d’effets secondaires ainsi que par une réserve de moelle réduite, suscitant des préoccupations quant à la tolérabilité. À l’opposé, l’utilisation de la RLT avant la chimiothérapie bénéficie d’un soutien croissant fondé sur les données émergentes issues de l’essai PSMAfore, qui s’adressait à une population moins lourdement prétraitée (Konopnicki A, et al.). 2024). Les résultats préliminaires de l’essai PSMAfore ont mis en évidence le potentiel du ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 pour améliorer les résultats des patients atteints de mCRPC progressif et naïfs aux taxanes. Ces résultats suggèrent qu’une intégration plus précoce pourrait générer de meilleures réponses, avec potentiellement moins d’effets indésirables, et pourraient offrir une alternative à la chimiothérapie chez certains patients.

Le PET scan PSAM joue un rôle essentiel en matière de sélection des bons candidats pour une RLT. Les directives recommandent PET-PSMA positif comme condition préalable à l’utilisation (Fizazi K, Gillessen S. 2023). Ainsi, l’imagerie est non seulement un biomarqueur de l’éligibilité, mais aussi un potentiel élément permettant de prédire la réponse. Globalement, ces considérations confirment l’intérêt d’une stratégie de séquençage de la RLT plus nuancée et adaptée au patient, dépassant le cadre strict post-chimiothérapie pour privilégier une intégration plus individualisée selon la biologie, la charge tumorale maladie et les traitements antérieurs. Cette approche est particulièrement pertinente pour les patients non éligibles à la chimiothérapie ou les sujets fragiles, tels que les patients âgés ou présentant des comorbidités, pour qui une chimiothérapie est susceptible d’être contre-indiquée. La RLT offre un mécanisme ciblé associé à une toxicité systémique réduite, ce qui en fait une option intéressante pour ces patients (Konopnicki A, et al. 2024).